On qualifie généralement d'instance une installation complète de DotNetNuke. On peut gérer sur le même serveur plusieurs instances possédant chacune son répertoire et sa base de données attitrée. Chacune des instances pourra posséder de multiples portails. La gestion des ressources allouées dans IIS est indépendante de la notion de sous-site DotNetNuke: il sera tout à fait possible de placer plusieurs instances dans le même pool applicatif auquel cas le même processus Asp.Net sera chargé d'exécuter les librairies DotNetNuke (sans pour autant que soient réellement identifiées les librairies DotNetNuke des différentes instances: la mémoire consommée par le processus résultant sera fonction du nombre d'instances dont il assure l'exploitation). Il sera également possible de définir des sous-sites d'une même instance dans des pools applicatifs différents, pour peu qu'ils soient identifiés dans IIS par un répertoire virtuel ou un site dédié. C'est donc à chaque fois un processus distinct qui prendra en charge le sous-site. On peut même faire en sorte qu'un portail simple exploite des pools applicatifs différents en fonction des alias qui sont utilisés pour y accéder.